Se graduó en la North Hollywood High School de Los Ángeles, y estudió en las universidades de Berkeley y Chicago, licenciándose en Filosofía y Letras en esta última. Obtuvo un master en la Universidad de Harvard, y mediante una beca, amplió estudios en las universidades de Oxford y París. Publicó por primera vez en el año 1963, adquiriendo popularidad inmediatamente. Publicó ensayos en numerosos periódicos y revistas tales como The New Yorker, The New Yorker Review of Books, Granta o el suplemento literario de Times. Fue una conocida activista por los derechos humanos, como hizo constar en viajes a Vietnam o Sarajevo. Presidenta del PEN American Center, obtuvo numerosos honores y premios.
En su obra, el eje del libro es una oposición radical a la búsqueda de significados en la obra de arte, y la defensa de la intuición como medio para acercarse a la experiencia del fenómeno artístico. Con él, Sontag adquirió una reputación de intelectual independiente y al mismo tiempo se reveló como una mujer capaz de reinterpretar la vida americana a la luz de las culturas clásicas europeas. La mezcla no era, ni es aún, usual; y desde ella, desde su nuevo estatus como comentarista eximía de la cultura estadounidense contemporánea, Sontag renovó el ensayo sofisticado y cosmopolita y lo transformó en un instrumento capaz de indagar en las drogas y en la pornografía, en la política y en la literatura occidental. Estos temas forman parte de su segundo libro de ensayos, Estilos radicales, publicado en 1969.
En 2000 Sontag publicó su cuarta novela, En América, la historia de una inmigrante polaca del siglo XIX. La novela recibió el National Book Award, y al año siguiente mereció el siempre polémico Premio Jerusalén. En 2003 la autora compartió el Premio Príncipe de Asturias de las Letras con la marroquí Fátima Mernissi, y fue galardonada con el Premio de la Paz que otorgan los libreros alemanes. El año anterior había aparecido Ante el dolor de los demás, un breve ensayo que une dos de sus obsesiones: las imágenes y la guerra. El libro defiende el derecho de los hombres a cerrar los ojos ante las imágenes de violencia que los asedian todos los días. Todos saben, sin embargo, que Sontag dedicó su vida a practicar exactamente lo contrario.
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