La literatura del sur de Estados Unidos le da mucha importancia a los temas de la familia, el sentido de pertenencia a una comunidad, las distintas clases sociales y la tensión que pueden llegar a provocar, además de la influencia de la religión cristiana en la sociedad y en cada persona. Aunque sus novelas y relatos pertenecen a esta corriente sureña, sus historias trascienden la localidad hasta alcanzar una atención universal gracias a sus temáticas sociales y religiosas.
En 1952 publicó su primera novela, Sangre Sabia, la cual llamó la atención de críticos y lectores por su temática que mezclaba el mensaje del evangelio católico, las profecías y el subgénero gótico de la literatura sureña. Esta novela gozó de una gran popularidad entre el público estadounidense tal que, casi cuarenta años después de su publicación, se filmó una versión cinematográfica con el cineasta John Huston.
Su segunda novela, Los violentos lo arrebatan, fue publicada en 1960. Sus ensayos y relatos fueron publicados en dos colecciones: Un hombre bueno es difícil de encontrar (1955) y Todo lo que asciende tiene que converger (póstumo, 1965).
En la compilación de cartas personales El hábito de ser se puede conocer más acerca de su pensamiento acerca de la religión y de la profesión de escribir, estas cartas fueron enviadas semanalmente por años a su mejor amiga Betty Hester, después fueron seleccionadas y editadas por Sally Fitzgerald, la esposa de Robert Fitzgerald, dos de sus grandes amigos.
El premio Flannery O´Connor para ficción corta es un reconocimiento anual que otorga la Editorial de la Universidad de Georgia para la colección más sobresaliente de historias cortas.
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